LabEx Medalis

Porteur du projet : Pr Andrew Griffith

Plateforme de recherche du médicament, Drug Discovery Platform (DDP)

Le criblage de chimiothèques constitue une étape cruciale dans la découverte des médicaments. En général, les composés prometteurs sont identifiés dans un premier criblage, puis caractérisés plus complètement par une analyse de type dose-réponse avec 7 à 10 points de données par composé analysé.

Nous avons récemment décrit une approche microfluidique performante qui augmente le nombre de points de données à ~ 10.000 par composé. Le système exploite la dispersion de Taylor-Aris en créant des gradients de concentration qui sont ensuite segmentés en microréacteurs (de l’ordre du picolitre par goutte). Le grand nombre de données produit des valeurs d’IC50 très précises (± 2,40% à 95% d’intervalle de confiance) et hautement reproductibles (CV = 2,45%, n = 16). En outre, la haute résolution des données révèle sans ambiguïté des relations dose-réponse parfois complexes. Nous avons utilisé ce système pour cribler une chimiothèque de 704 composés contre la tyrosine phosphatase 1B, cible identifiée dans le traitement du diabète, de l'obésité et le cancer. Nous avons identifié un certain nombre de nouveaux inhibiteurs dont le cefsulodine de sodium, le plus prometteur, ayant une IC50 de 27 ± 0,83 µM.

Nous nous proposons de développer ce système et de créer une plate-forme de criblage hautement performante : un prototype d’une capacité de 1000 composés par jour en dose-réponse sera développé, suivi d'un deuxième système capable de cribler 10 000 composés par jour.

Nous allons effectuer des tests de 1ère génération basés sur l'inhibition de l'enzyme. Nous réaliserons ensuite des tests de 2ème génération utilisant le flux de calcium dans les cellules ainsi que des tests de liaison suivis par anisotropie de fluorescence (pour les RCPG). Enfin, des tests de 3ème génération seront entrepris pour le criblage de cellules rares telles que les cellules primaires, les cellules IPS, les cellules souches tumorales et les sphéroïdes tumoraux.

Medalis : Microfluidic system

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